V tridsiatich siedmych článkoch seriálu (viď. tabuľka č. 4) sme sa pokúsili čitateľovi priblížiť, aký vplyv mali liečivé rastliny na výskum a vývoj nových moderných syntetických liečiv. Z tohto pohľadu sme preskúmali takmer 200 druhov rastlín (viď. príloha č.1) a ich účinných látok. Niektoré články odpovedajú aj na často kladenú otázku, prečo nie je možné pripraviť moderné liečivá len syntetickou cestou. Zároveň sme v článkoch ukázali vývoj, ktorým museli prejsť výskumníci v priebehu približne 200 rokov, aby z liečivých rastlín pripravili moderné prírodné a neskoršie aj syntetické liečivá.

1. Izolácia účinnej látky ako chemického indivídua

Najstarší spôsob poznávania prírodných liečiv sa opieral o ľudové liečiteľstvo. Ich chemické zloženie bolo prakticky neznáme. V histórii sa vyskytlo niekoľko teórií ako zvýšiť účinnosť liečivej rastliny, napríklad prípravou extraktu. Chýbali predstavy o chemicky čistých homogénnych látkach. Až v 19. a 20. storočí sa podarilo získať z rastlín účinné chemické látky, objasniť ich chemickú štruktúru a poznať aj ich farmakologické vlastnosti. Mnohé z nich neskoršie výskumníci pripravili synteticky. Takýmto spôsobom sa získali čisté účinné látky, liečivá bez nežiaducich vedľajších účinkov. Mnohé z týchto látok sa stali modelom pre syntetické liečivá nových štruktúr. Izoláciu účinnej látky z liečivej rastliny vo forme chemického individua možno považovať za základný krok, ktorým možno získať účinnú látku prírodného pôvodu, ktorá svojou homogénnosťou predstavuje štandardné vlastnosti z hľadiska kvalitatívneho i kvantitatívneho. Jej získanie umožnilo poznanie chemického charakteru a štruktúry účinnej látky, čo ju umožnilo následne i syntetizovať. Táto prax získavania čistých účinných látok z liečivých rastlín prakticky začala začiatkom 19. storočia. Mnohé z nich boli potom pripravené syntetickou cestou v laboratóriu a stali sa aj modelom pre syntézu liečiv bez vedľajších nežiaducich účinkov, prípadne základom pre vývoj nových liečiv. Za priekopníkov izolácie účinných látok možno považovať mnohých chemikov, farmaceutov, botanikov a lekárov, ktorí sa zaoberali izoláciou účinných látok z liečivých rastlín. Možno spomenúť napríklad A. Buchnera a H. Lerouxa, ktorý v roku 1828 izolovali z vŕbovej kôry čistý salicín alebo portugalského chirurga Gomeza, ktorý v roku 1816 izoloval v nečistej forme chinín. V čistej forme ho izolovali až v roku 1820 Pelletier a Caventou.

Ani 20. storočie neprinieslo v izolácii účinných látok z rastlín zásadné zmeny. Je možné spomenúť napríklad indického vedca Salimuzzmana Sididiqui, ktorý v roku 1931 izoloval päť alkaloidov z koreňa rauvolfie (ajmalin, ajmalinin, ajmalicin, serpentín, serpentinin). Izoláciou látok z rastlín sa už na začiatku 19. storočia zaoberal Scheele, ktorý vyslovil hypotézu, že látky izolované z rastlín sú organické kyseliny. Na základe tejto hypotézy Sertürner vo svojich prvých prácach hľadal v ópiu kyselinu ópiovú (dnes označovanú ako kyselina mekónová). Až neskoršie sa mu podarilo popísať bázicky charakter morfínu a tiež jeho vlastnosť, že s kyselinami tvorí kryštalizujúce soli. Tieto poznatky získal v priebehu 10 rokov od roku 1806 do roku 1817.

Pre názornosť uvádzame časový prehľad izolácie niektorých účinných látok:

Tabuľka č. 1

2. Objasnenie chemickej štruktúry a jej potvrdenie chemickou syntézou

Aj keď v polovici 19. storočia bol známy veľký počet liečiv izolovaných z liečivých rastlín, ich chemická štruktúra vo väčšine prípadov však známa nebola. Prelom nastal až po prvej syntéze alkaloidu koniínu Ladenburgom v roku 1886. Tá zároveň predstavovala overenie štruktúry prírodnej látky totálnou syntézou. Približne od tohto dátumu sa v chémii prírodných látok začínajú čoraz viac uplatňovať štrukturálne a fyzikálno-chemické charakteristiky organických látok. Aj dnes sa tento spôsob používa pri overovaní nových účinných látok. Pokroky, ktoré boli objavené od 19. storočia v analytickej chémii, akým bolo zavedenie nových deliacich techník a chromatografických metód, spektrálnych a rádioizotopových metód, zlepšenie laboratórnej a priemyselnej techniky, zavedenie nových syntetických postupov a vákuových destilácií a nakoniec ich automatizácia viedli k tomu, že obdobie od izolácie účinnej látky k jej syntéze sa skracovalo, čo však nemusí vždy platiť pri každej látke.

Tabuľka č. 2

Príkladom sú mnohé prírodné látky na základe ktorých bol vyvinutý celý rad odvodených nových alebo modifikovaných liečiv.

Zdalo by sa, že nič nestojí v ceste k tomu, aby sa účinné látky už nevyrábali izoláciou z liečivej rastliny, ale len syntetickou cestou. Stále tu však ostali otvorené ekonomické otázky keďže efektívnosť syntetickej cesty bola v mnohých prípadoch nižšia ako jej izolácia. To je aj odpoveď na otázku. prečo sa i napriek rozvoju syntetickej chémie venuje výskumu liečivých rastlín značná pozornosť. Tiež sa ukazuje, že nie je možné všetky účinné prírodné látky celkom nahradiť syntetickými. Taktiež mnohé v terapii používané účinné látky nevieme doteraz nahradiť syntetickými.

Jednou z prvých účinných látok, ktorá sa priemyselne synteticky vyrábala bola kyselina salicylová. Od jej izolácie z vŕbovej kôry v roku 1838 k priemyselnej syntetickej výrobe uplynulo 36 rokov (1874).

Tabuľka č. 3

Ďalšou možnosťou využitia rastlinných surovín bola izolácia medziproduktov s príbuznou chemickou štruktúrou, z ktorých bolo možné semisyntetickou cestou pripraviť liečivo. Tak napríklad v roku 1981 Potier izoloval z tisu 10-deacetylbakatín III, z ktorého v roku 1988 pripravil semisyntetickou cestou paklitaxel. Týmto spôsobom ušetril niekoľko syntetických krokov, čím zjednodušil prípravu liečiva. Iným príkladom je príprava bromhexínu, keď z vazicínu izolovaného v roku 1953 z Justicie adhadoty bol pripravený v roku 1963 dibromvazicín a následne bromhexín.

3. Od chemickej syntézy k obmene štruktúry molekuly

Osobitnú kapitolu vo výskume liečiv hrá obmena chemickej štruktúry izolovanej prírodnej látky. Už pri niektorých alkaloidoch vznikli pochybnosti, či chemická štruktúra prírodnej látky je najvhodnejšia na terapeutické účely. Týkalo sa to ich toxicity, návyku, ale i ďalších nebezpečných nežiaducich účinkov prírodnej látky. Pri obmene molekúl liečiv z prírodných látok hrala významnú úlohu aj náročnosť chemickej syntézy. Zistilo sa, že zo zložitej molekuly sa môže jej zjednodušením získať veľmi účinná zlúčenina, ktorá je biologicky aktívna a dá sa použiť pri ďalšom projektovaní analógov. Tak vznikla skupina morfínanov, ktorá sa od morfínovej štruktúry môže líšiť chýbajúcim kyslíkovým mostíkom, otvorením niektorého kruhu, prerušením väzieb, zámenou substituentov a podobne.

Celý vyššie uvedený vývoj mal za následok, že v priebehu 200 rokov sa zásadne zmenil sortiment používaných liečiv. Pred 200 rokmi prevládali hlavne rastlinné drogy. Ich význam ako liečiv postupne klesal, takže už v prvej polovici 20. storočia sa začali presadzovať liečivá syntetického charakteru. Drogy sa dostali do polohy surovinových zdrojov a ich účinné látky sa uplatňovali ako možné predlohy pri obmene molekulárnych štruktúr liečiv. Optimizmus z dosiahnutých výsledkov pri syntéze liečiv mal za následok, že mnohé farmaceutické firmy v druhej polovici 20. storočia približne na 25 rokov úplne zastavili vývoj nových liečiv na báze účinných látok z liečivých rastlín. Za hlavný problém považovali získanie dostatočného množstva účinnej látky spracovaním neúmerne veľkého množstva biomasy. Zber veľkého množstva bimasy mohol mať za následok až vyhynutie určitého rastlinného druhu, čo vyvolávalo protesty ochranárov. Tieto tvrdenia možno dokumentovať na výskume taxolu izolovaného z tisu:

1965 – v decembri pripravili prvú frakciu extraktu zo 7,5 kg ihličia, vetvičiek a kôry tisu, ktorú nazvali K 172 (od júna 1967 pomenovaný ako „taxol“),

1966 – po spracovaní 190 kg vzoriek kôry tisu zistili, že z každých 15 kg kôry tisu získali len 500 mg čisteného extrakt K 172,

1969 – zo 600 kg tisovej kôry pripravili 28 kg surového extraktu, z ktorého získali 10 g čistej látky,

1977 – z 1 500 stromov tisu zozbierali 3 500 kg tisovej kôry a získali 600 g čisteného extraktu,

1980 – zozbierali 10 000 kg tisovej kôry,

1985 – pre II. fázu klinického skúšania zozbierali 6 000 kg tisovej kôry čo nestačilo, takže muselo byť zozbieraných až 30 000 kg. Takéto veľké spotrebované množstvo vyvolalo záujem a protesty ochranárov.

Renesancia výskumu liečivých rastlín nastáva v poslednej dekáde 20. storočia. Umožnilo ju odstránenie limitujúcich kapacitných faktorov pri skríningových procesoch, zavedenie ich automatizácie, a tým sa umožnilo efektívnejšie využívanie prírodných extraktov ako prostriedkov na objav nových základných štruktúr.

Výskum liečivých rastlín na území bývalého Československa mal dlhodobú tradíciu. V niektorých článkoch sa nám podarilo aspoň čiastočne pripomenúť podiel našich vedcov na výskume účinných látok v liečivých rastlinách. Verím, že po prečítaní záveru sa čitateľ opätovne vráti k starším článkom, aby si pripomenul ich obsah.

Tabuľka č. 4

 Ing. V. Štalmach