Liečivé rastliny/Léčivé rostliny - časopis vydavateľstva Herba

Časopis o zdraví, fytoterapii, výžive, prírodnej kozmetike | Viac ako 50 rokov zaujímavého čítania
Články písané odborníkmi | ...vyliečime, spríjemníme, navoniame, potešíme, poradíme...

Všetky čísla

Vŕby (Salices) - pramatky prvého syntetického liečiva

I. Na začiatku bola vŕba

História vzniku prvého syntetického liečiva je úzko spojená s vŕbou. Prečo práve vŕba? Boli to jej liečivé vlastnosti, ktoré ju k tomu predurčili.

Vŕby sú nenáročné stromy. Najlepšie sa im darí vo vlhkej pôde, tam kde je voda. Je ich viac ako tristo druhov. Rastú na všetkých kontinentoch snáď len s výnimkou Antarktídy. Vŕba biela (Salix alba L.) a smútočná vŕba, alebo vŕba cintorínska (Salix x sepulcralis „Chrysocoma“ L.) sú známe po celom svete. Vŕba cintorínska je kríženec vŕby bielej a vŕby babylonskej (Salix babylonica L.). V strednej Európe a u nás rastie okolo 200 druhov vŕb. Okrem vyššie uvedených sa najčastejšie u nás vyskytujú, vŕba rakytová (Salix caprea L.), vŕba päťtyčinková (Salix pentandra L.), vŕba trojtyčinková (Salix triandra L.), vŕba krehká (Salix fragilis L.), vŕba popolavá (Salix cinerea L.), vŕba veľkolistá (Salix appendiculata L.), vŕba purpurová (Salix purpurea L.), vŕba košikárska (Salix viminalis L.), vŕba ušatá (Salix aurita L.). Vŕby sa často krížia medzi sebou. Niektoré druhy dorastajú do výšky 25 až 30 metrov, iné sú iba krovitého vzrastu. Vŕby majú svoj charakteristický vzhľad. Listy sú spravidla krátkostopkaté, podlhovasté, kopijovitého tvaru. Môžu byť aj oválneho tvaru napríklad ako u vŕby rakytovej a vŕby päťtyčinkovej. Dožívajú sa okolo 120 rokov. Väčšina druhov, až na malé výnimky, sú dvojdomé. Samčie a samičie kvety sú zoskupené v štíhlych jahňadách. Vŕby kvitnú v apríli a máji. Plody sú tobolky. Pre liečiteľské účely sa zbiera tenká kôra mladých 2 až 3 ročných vŕb všetkých druhov. Kôry sa môžu sušiť bežným, prirodzeným spôsobom, prípadne aj na slnku, alebo umelým teplom. Po vysušení má droga slabý pach, horkastú a sťahujúcu chuť. Účinné látky vŕbovej kôry (Salicis cortex) tvoria fenolové glykozidy (1,5 - 11 %). Obsah salicínu sa pohybuje v rozmedzí od 0,1 do 2 %. Okrem neho sú prítomné aj jeho deriváty salikortín, fragilín a populín. Ďalej obsahuje triesloviny, organické kyseliny a  flavonoidy. Obsah účinných látok je závislý od druhu vŕby. Jej hlavnými indikačnými oblasťami sú antipyretikum, analgetikum a antireumatikum. V minulosti bola súčasťou rôznych liečivých čajovín. Je zahrnutá ako článok  Salicis cortex do Slovenského liekopisu 1 a Slovenského farmaceutického kódexu 1. Dnes sa používa ojedinele a nie je obzvlášť obľúbená. V terapii ju nahradili rôzne deriváty kyseliny acetylsalicylovej, pre pacienta v pohodlnejších liekových formách. Toto konštatovanie však môže byť relatívne, nakoľko sa na trhu objavuje stále viac výživových doplnkov s obsahom extraktov z vŕbovej kôry, salicínu, alebo čajov, v ktorých jedna zo zložiek je aj vŕbová kôra, prípadne sa používajú aplikačné formy, ktorých súčasťou je prášok z vŕbovej kôry.

Nie je možné presne zistiť od kedy ľudstvo pozná vŕby a ich liečivé účinky. O vŕbach sú zmienky už v biblických textoch, ako aj v dielach učencov starej Číny. Vŕba bola známa vo všetkých starovekých kultúrach. Sumerskí lekári používali k liečbe výťažky z vŕbovej kôry, už okolo roku 2200 pred naším letopočtom. O rozšírenie znalosti o liečivých účinkoch vŕbovej kôry sa však najviac zaslúžili antickí lekári, v starom Grécku a v starom Ríme. Vývar z vŕbovej kôry používali antickí lekári Hipokrates ( 460 - 377 p. n. l.), Plínius starší (23-79 n. l.), Galén z Pergamonu (130-210 n. l.), ako liek proti horúčke a bolestiam. Ich skúsenosti a vedomosti neskoršie získali a využívali arabskí lekári. V stredoveku sa o vŕbe v súvislosti s liečiteľstvom zmieňujú také významné osobnosti ako Hildegarda von Bingen (1098-1179 n. l.), Albertus Magnus (1193-1206 n.l.), Paracelsus (1493-1541 n. l.), Peter Andrej Matthioli (1501 - 1577 n. l.) a ďalší. V 19. storočí Európania žijúci v Južnej Afrike zistili, že vŕbovú kôru používajú k liečbe reumatických bolesti domorodci. Obdobne sú známe poznatky o využívaní vŕbovej kôry Severoamerickými Indiánmi.

S vŕbami sú spojené mnohé povery, povesti, mýty a rozprávky. Uctievali ich už mnohé staroveké kultúry. Keltovia (1500 -100 p. n. l.) verili že vŕba udržiava plodnosť ich polí. Ľudia verili, že na vŕbach sídlili bájne bytosti, vodníci, víly, čarodejnice. Verilo sa, že čarodejnice lietajú práve na metlách z vŕbového prútia. Vŕba zanechala svoju stopu i v literatúre. Radi ju vo svojich dielach využívali hlavne básnici. Bola pre nich stromom a zdrojom inšpirácie. Napriek tomu, že vŕba sa spájala so smrťou, bola zároveň stromom nesmrteľnosti, pravdepodobne preto, že z každého zasadeného prútu vŕby vyrastie nový strom. V starom Grécku bola vŕba zasvätená viacerým bohyniam a bohom. Grécky  je vŕba „helice“. Podľa neho je pomenované pohorie Helikón, sídlo kňažiek mesiaca. Európé, dcéra fénického kráľa (podľa ktorej je pomenovaný náš svetadiel), ktorú uniesol  najvyšší boh v gréckom náboženstve Zeus, premenený na býka, cez more na Krétu, je znázorňovaná sediaca na vŕbe a jej meno znamená „tá z kvitnúcej vŕby“.

II. Od vŕbovej kôry k salicínu

Vŕby, okrem použitia v liečiteľstve, mali odjakživa aj ďalšie hospodárske využitie. Prútie sa využívalo v košikárstve, pri stavbe obydlí, pri farbení textilu. Práve používanie vŕbového prútia v košikárstve malo nepriaznivý vplyv na využitie vŕbovej kôry v liečiteľstve, nakoľko vrchnosť v mnohých krajinách zakazovala pod prísnymi trestami, poškodzovanie vŕb lúpaním kôry. Preto by jej význam, ako liečivého prostriedku, možno upadol do zabudnutia, nebyť Napoleonom vyhlásenej kontinentálnej blokády ( v Berlíne r. 1806). Tá znemožnila dovoz tovarov zo zámoria, vrátane vtedy už známeho prostriedku proti malarickej horúčke, chinínovníkovej kôry z Južnej Ameriky. Chinínovníková kôra, alebo “peruánska kôra“ bola dovezená do Európy asi okolo roku 1645 jezuitským pátrom Bartoloemom Tafurom na náboženské konkláve v Ríme. Rím v tom čase bol zamorený horúčkovitým ochorením - maláriou a dovezená chinínovníková kôra sa úspešne uplatnila pri jej liečbe. Od vtedy ju jezuiti a neskoršie španielski obchodníci dovážali do Európy. Prerušenie jej dodávok malo nepriaznivý vplyv na zdravie európskeho obyvateľstva, nakoľko malária bola rozšírenou chorobou aj v Európe. Napoleonské vojny tento stav ešte zhoršovali. Kontinentálna blokáda tým, že niektoré produkty nebolo možné dovážať do Európy,  pomohla rozvoju vedy, techniky a manufaktúrnej výroby, v niektorých  krajinách Európskeho kontinentu. Týkalo sa to napríklad objavenia a zavedenia pestovania cukrovej repy a produkcie cukru z nej, namiesto dovážaného cukru z cukrovej trstiny, rozvoja textilných manufaktúr a podobne. Medzi tieto príklady možno zaradiť i znovuobjavenie účinku vŕbovej kôry ako prostriedku na liečbu horúčkovitých ochorení. Svojou horkou chuťou pripomínala chininovníkovú kôru, čo u mnohých vtedajších učencov  vyvolávalo nádej, že bude účinná i proti malárií, čo sa však nepotvrdilo. Paradoxom bolo, že pri znovu objavovaní liečivých účinkov vŕbovej kôry boli využité poznatky získané a publikované v krajine, proti ktorej smerovala kontinentálna blokáda - Anglicku.

V roku 1763 boli prvý raz v Anglicku zverejnené vierohodné údaje o liečivých účinkoch prášku z vŕbovej kôry podávaného v rôznych nápojoch niekoľkým desiatkam  pacientov s horúčkami. Temer u všetkých došlo k zlepšeniu stavu a teplota sa vrátila do normálu. V roku 1803 bol tiež v Anglicku publikovaný spis George Wilkinsona pod názvom Experimenty a pozorovania Cortex salicis latifoliae. Bez kontinentálnej blokády by všetky  tieto poznatky upadli do zabudnutia. Kontinentálna  blokáda  bola už dávno zrušená, obnovený bol aj dovoz chinínovníkovej kôry z Južnej Ameriky, padlo aj cisárstvo a samotný Napoleon bol už po smrti, ale pokroky v bádaní účinných látok vŕbovej kôry boli mizivé. K znižovaniu horúčky sa stále používali len rôzne odvary z vŕbovej kôry. Prvý pokrok sa podaril talianskym chemikom Brugnatellimu a Fontánovi až v roku 1826. Tí pripravili extrakt z vŕbovej kôry vo veľmi nečistej podobe. Až v roku v  roku 1828 sa podarilo profesorovi farmácie na mníchovskej univerzite Johanovi Andreas Buchnerovi (1783 - 1852) z vŕbovej  kôry pripraviť látku, ktorú nazval po vŕbe salicín. Zo surových extraktoch sa mu podarilo odstrániť triesloviny, čím látka bola pre pacientov chuťovo prijateľnejšia. I napriek tomu získaná látka bola  veľmi horká, nevábneho žltkastého vzhľadu, nakoľko sa mu z ju nepodarilo dôkladne prečistiť.

Skoro súčasne, o rok neskoršie, sa problémom izolácie zaoberal francúzsky chemik Henri Leroux.  Zlepšil proces izolácie  niekoľkonásobným zrážaním a z 1,5 kg vŕbovej kôry získal 30 g bieleho kryštalického prášku - salicinu. Domnienku, že ide o dusíkatý alkaloid vyvrátili experimenty Guy-Lusaca (1778-1850) a Fransoisa Magendieho (1783-1855).

III. Od salicínu ku kyseline salicylovej

Glykozidický charakter salicínu potvrdil taliansky chemik Raffaele Piria (1814-1865). Glykozidy sú organické zlúčeniny, ktoré pri hydrolýze uvoľňujú sacharidovú zložku. Sacharid je v glykozide viazaný na rôzne organické molekuly (aglykóny). V tomto prípade získal hydrolýzou saligenín , čo je salicylalkohol (chemicky 2-hydroxybenzylalkohol alebo ináč 2-(hydroxymetyl)fenol) a sacharid. Ďalšou oxidáciou saligenínu sa mu podarilo pripraviť kyselinu salicylovú v ihličkovej kryštalickej forme.

IV. Ďalšie rastlinné zdroje pre prípravu kyseliny salicylovej

Objavenie chemického postupu získavania kyseliny salicylovej z kôry vŕby bielej (Salix alba L.) podnietilo výskumníkov hľadať aj iné rastlinné zdroje k jej získaniu. V prírode sa vyskytuje množstvo ďalších rastlín, ktoré obsahujú salicín, kyselinu salicylovú, alebo ich deriváty. Sú  napríklad  v listových púčikoch topoľov (Gemma populi), v koreňoch horčinky horkej (Polygala amara L.) a horčinky senegovej (Polygala senega L.), v kôre kaliny slivkolistej (Viburnum prunifolium L.), vo vňati fialky trojfarebnej (Viola tricolor L.) a v ďalších. Lekárnici a chemici hľadali rastliny, v ktorých obsah derivátov kyseliny salicylovej bol natoľko vysoký a v takej forme, aby mal prakticky dopad na prípravu kyseliny salicylovej. To sa podarilo švajčiarskym lekárnikom,  ktorí získali z túžobníka brestového (ružovité)  (Filipendula ulmaria L. , Spiraea ulmaria L.) (Rosaceae) silicu s obsahom metylesteru kyseliny salicylovej a salicylaldehydu. Následne z nej pripravili kyselinu spirovú. V roku 1839 bolo potvrdené chemikom Jean Baptistom Dumasom (1800 - 1884), že táto je chemicky totožná s kyselinou salicylovou.

Túžobník brestový je trváca bylina, vyháňajúca z drevnatého podzemku, až 2 m vysokú priamu stonku, zakončenú mnohoramenným, mnohokvetým, vrcholovým súkvetím, s drobnými kvietkami, žltobielej farby s prenikavou vôňou. Veľké listy sú jednoducho perovito zložené, na rube plstnaté. Rastie v hornatých krajoch, v kroviskách, na brehoch potokov, močarísk a na mokrých lúkach. Obsahuje silicu s obsahom metylsalicylátu a salicylaldehydu, kyselinu salicylovú, flavonoidy (spiraeosid, rutin), glykozid gaulterín, triesloviny. V ľudovom liečiteľstve  sa využíva pri reumatických bolestiach a dne. Je mierne močopudná a potopudná.

Ďalším objaveným zdrojom bola Gaultéria ležatá (vresovité), (Gaultheria procumbens L.) ( Ericaceae). Bola pomenovaná po botanikovi , ktorý žil v Kanade, Jeanovi Francoisovi  Gaulthierovi (1708 - 1756). Je to nízky, ležatý,  stálo zelený krík dorastajúci do výšky do výšky 10 až 15 cm. Má vajcovité, kožovité listy, ktoré v zime červenajú. Kvety má biele. Plody sú červené, silne aromatické, jedlé a vydržia na rastline celú zimu. Rastie v Severnej Amerike, od New Foundlandu v Kanade, dolu na juh, až po štáty USA Virginiu a Maryland. Používali ju už Severoamerický indiáni pri liečbe reumatických ochorení a horúčkach. Čerstvé listy obsahujú až 0,8 % silice, s obsahom 99 % metylsalicylátu. Silica sa získava z listov, destiláciou s vodnou parou.  Predtým sa však musí na noc namočiť do vody, aby došlo k hydrolýze glykosidu gaultherinu (monotropitosidu), enzýmom gaultherázou na metylsalicylát, glukózu a xylózu.

Gaultheria sa v súčasnosti využíva aj  u nás ako okrasná a dekoratívna rastlina.

Francúzsky chemik Auguste Cahours (1813 - 1891) a americky chemik Procter dokázali v roku 1843, že kyselina pripravená z gaultierovej silice je kyselinou salicylovou.

V. Odklon od rastlinných zdrojov a cesta k syntetickej kyseline salicylovej

Príprava kyseliny salicylovej zo silíc túžobníka brestového a gaultérie ležatej, respektíve z nich získaného metylsalicylátu sa po chemickej stránke javila ako výhodnejšia, ako príprava zo salicínu získaného z vŕbovej kôry, pretože nebolo potrebné použiť tak náročné čistiace postupy ako pri izolácii z vŕbovej kôry. Objavili sa však obavy či pri masovej spotrebe kyseliny salicylovej budú rastlinné zdroje dostatočné. Okrem toho stále pretrvávali obavy, ako zabezpečiť prípravu dostatočne čistej kyseliny salicylovej, pretože jej čistota mala vplyv aj na jej dávkovanie.

Francúzskemu chemikovi Charlesovi Frederickovi Gerhardtovi (1816 - 1853), spolupracovníkovi už spomenutých chemikov Dumasa a Cahoursa sa podarilo dokázať, že kyselina salicylová sa účinkom tepla rozkladá na fenol a kyselinu uhličitú. Tieto poznatky rozšíril Hermann Kolbe (1818 - 1884), ktorému sa podarilo určiť zloženie kyseliny salicylovej ako kyselinu o- hydroxybenzoovú (alebo 2-hydroxybenzoová kyselina). Následne v roku 1859, pripravil kyselinu salicylovú syntézou fenolu a kyseliny uhličitej, tak, že do rozpusteného fenolu zavádzal hydroxid sodný a zároveň kyselinu uhličitú. Postup modifikoval Rudolf Schmitt (1830 -1898), ktorý sa na základe prác o kyseline salicylovej v roku 1863 inauguroval na profesora.

Do priemyselne použiteľnej formy rozpracoval syntézu kyseliny salicylovej chemik a podnikateľ, Kolbeho žiak, Fridrich von Heyden (1838 - 1926). Priemyselnú výrobu kyseliny salicylovej začal v roku 1874 v malej továrni, ktorú založil v Drážďanoch. V tom istom roku založil ďalšiu väčšiu továreň v Radebeuli pri Drážďanoch pod obchodným menom „Kyselina salicylová - Fabrika Dr. F. von Heyden“. Tento názov niesla aj za čias NDR, do roku 1958, keď bola premenovaná. S mestom Radebeul sú spojené také mena farmaceutických firiem akými sú Gehe, Madaus, Hexal , Asta medica, Germed, AWD pharma ale aj Múzeum Karla Maya.

Priemyselná produkcia  znížila cenu kyseliny salicylovej na 1/10, oproti cene kyseliny vyrábanej zo silice gaultérie. V tom čase sa kyselina salicylová používala na liečbu reumatických ochorení,  bolestí a k znižovaniu teploty. Jej antireumatický,  analgeticky a antipyretický účinok bol klinicky potvrdený až v roku 1887.

VI. Príprava nových derivátov kyseliny salicylovej a objasňovanie vzťahov medzi ich  štruktúrou a vlastnosťami

Syntetická príprava kyseliny salicylovej bola nesporným úspechom vtedajších chemikov a farmaceutov. Stále sa im však nepodarilo odstrániť základnú negatívnu vlastnosť, ktorým bolo dráždenie žalúdočnej sliznice kyselinou salicylovou. Pokúšali sa ju nahradiť najprv rôznymi soľami. Už v roku 1875 pripravili  salicylát sodný. Dosiahli síce prijateľnejšiu sladkú chuť, ale nepodarilo sa odstrániť základný nežiaduci účinok, dráždenie žalúdočnej sliznice.

V roku 1886 Marcel Nencki (1847 -1901) pripravil fenylester kyseliny salicylovej pod  názvom Salol. Takto pripravený neutrálny ester nedráždil tráviace ústrojenstvo a dobre sa vstrebával. Jeho esterová väzba sa v organizme ľahko štiepila na pôvodné zložky s antiseptickým a dezinfekčným účinkom na močové cesty.

Derivatizáciou kyseliny salicylovej možno získať tri typy derivátov, podľa toho, ktorá skupina v molekule je substituovaná. V prípade neutralizácie karboxylovej skupiny  vznikajú soli, napr. už vyššie spomenutý salicylát sodný. V prípade jej esterifikácie vznikajú estery napríklad už spomenutý metylsalicylát alebo fenylsalicylát. Treťou možnosťou derivatizácie je substituovať voľnú hydroxylovú skupinu. Voľná hydroxylová skupina bola príčinou jej nežiaducej vlastnosti - dráždenia žalúdočnej sliznice. Substituovať hydroxylovú skupinu sa podarilo Félixovi Hoffmanovi (1868 - 1946), farmaceutickému chemikovi firmy Bayer. V roku 1897 pripravil acetyláciou kyseliny salicylovej acetanhydridom za použitia katalyzátora kyselinu, acetylsalicylovú. Ako východziu surovinu použil syntetickú kyselinu salicylovú pripravenú Kolbe - Schmittovou reakciou. Historici vedú diskusie o tom, či syntéza kyseliny acetylsalicylovej bola výsledkom jeho laboratórnych pokusov, alebo výsledkom štúdia odbornej literatúry. Diskusia vznikla preto, že už v roku 1853 francúzsky chemik Gerhardt a neskoršie v roku 1869 nemecky chemik Carl Johann Kraut pripravili kyselinu acetylsalicylovú. Ďalšie diskusie vedú historici aj o tom či objaviteľom kyseliny acetylsalicylovej bol Hoffmann alebo jeho spolupracovník Arthur Eichengrun (1867 -1949). Po objavení kyseliny acetylsalicylovej ešte chvíľu trvalo, kým lekárske kapacity potvrdili jej terapeutickú účinnosť. V 1899 bol liek patentovaný pod menom AspirinR.

Možno konštatovať, že zatiaľ čo kyselina salicylová bola liekom 19. storočia, kyselina acetylsalicylová sa stala moderným a najúspešnejším liekom 20. storočia. Jej spotreba je neuveriteľná . Len v USA sa denne predá niekoľko desiatok ton tohto liečiva. Samozrejme i naďalej sa pokračuje v jej výskume, objavujú sa nové modifikácie jej molekuly, ale i nové oblasti jej liečebného využitia. Jej to však nad rámec nášho článku, ktorý chcel poukázať hlavne na to, akú úlohu mali liečivé rastliny pri objavovaní syntetických liečiv. Viac sa o AspirineR a jeho ďalšom využití môžete dočítať v knihe od Helga Vollmer ASPIRINR: Lék století ďelá karieru: mnohostranné použití kyseliny acetylsalicylovej,. Praha: Pragma 1998.

Úsilie chemikov, farmaceutov, lekárnikov a lekárov pri objavovaní kyseliny salicylovej a acetylsalicylovej v 19. storočí je nemerateľné z dnešného pohľadu. Od prvých hodnoverných poznatkov o liečivých účinkoch vŕbovej kôry v roku 1763 po patentovanie AspirínuR v roku 1899 uplynulo 136 rokov. V priebehu týchto rokov, primerane k úrovni vedy a techniky 19. storočia, postupovali chemici, farmaceuti, lekárnici a lekári, temer podľa súčasných metód výskumu liečivých rastlín. Alebo súčasné metódy výskumu liečivých rastlín sa vyvinuli do dnešnej formy na základe aj ich poznatkov? Rozdiel je v tom, že dnes vývoj orginálnho liečiva aj na báze liečivých rastlín, netrvá 136 rokov ale pohybuje sa v rozmedzí 8 až 15 rokov. Je to nepredstaviteľný pokrok oproti 19. storočiu.

VII. Kde ostali liečivé rastliny ?

Zdalo by sa, a mnohí chemici (a nielen chemici) prijali názor, že liečivé rastliny, ktorých účinné látky slúžili ako „vzor“ pre syntetických chemikov, po objavení takých úspešných liekov akým je napríklad aspirín, stratia na význame. Zdá sa, že opak je pravdou. Po určitom útlme sa opäť začínajú vo väčšej miere objavovať prípravky, v mnohých prípadoch sú to len doplnky výživy, s obsahom kôry  vŕby bielej, jej extraktov a prírodného salicínu.

Vŕby (Salices) ostanú zapísané do histórie liečiv aj tým, že podľa nich boli pomenované produkty ako salicin, kyselina salicylová a tým aj jej deriváty. Obdobne i túžobník brestový (Spiraea ulmaria L.) je takto zvečnený v názve najznámejšieho lieku 20. storočia v aspiríneR00. „A“ v názve predstavuje skupinu acetyl, „spirin“ je odvodený od kyseliny spirovej - identickej s kyselinou salicylovou, ktorá bola získana z túžobníka brestového. Spojením dostaneme acetylsalicylovú kyselinu -AspirinR.

Ing. Valdemar Štalmach

Vŕby (Salices) - pramatky prvého syntetického liečiva

Home Archív Všetky čísla 2011 3/2011 Vŕby (Salices) - pramatky prvého syntetického liečiva